La definición que da la Asociación Internacional para el estudio, es que se trata “una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con, o parecido al asociado con daño tisular real o potencial”
I.NEUROCIENCIAS SALAMANCA
El dolor crónico es algo que incapacita el día a día de una persona y que, por el momento, no se ha encontrado una solución final para resolverlo y dar mejor calidad de vida a los pacientes que lo sufren.
Vivir con un dolor rónico conlleva a experimentar entre otras cosas, trastornos del sueño, disminución o pérdida del apetito, pérdida de peso, entre otros. En España, un 20% de la población padece dolor crónico por causas subyacentes muy diversas. Se cree, que en su mayoría son debidas a daños en las vías nerviosas somatosensoriales para los que las terapias farmacológicas actuales resultan ineficaces, por lo que, se necesita seguir avanzando en el estudio de cómo se inicia y modula el dolor, para la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas.
El grupo de investigación de la Universidad de Salamanca “Neurobiología de las neurotrofinas” dirigido por Juan Carlos Arévalo Martín, profesor del Departamento de Biología Celular y Patología, ha descubierto un nuevo mecanismo de modulación del dolor.
Concretamente, el estudio describe una función en la nocicepción y el dolor hasta ahora desconocida de ARMS/Kidins220, una proteína relacionada con el cáncer y el desarrollo neuronal.
Juan Carlos Arévalo, explica que el denominado ’Neurobiología de las neurotrofinas’ en la actualidad está compuesto por los siguientes miembros: Juan Carlos Arévalo, Profesor Titular de la USAL e Investigador del INCyL e IBSAL; Laura Calvo Enrique, los investigadores Daniel Cañada García, y Francisco José González Calvo, estudiante de Máster. Previamente, formó parte del laboratorio Julia Sánchez Sánchez, principal autora del estudio y que es la primera firmante del artículo publicado en la revista PAIN. Además, participó el Dr. Dionisio Martín-Zanca, que falleció hace un año y pertenecía al IBFG.
¿CÓMO O POR QUÉ SE ORIGINA?
La definición que da la Asociación Internacional para el estudio del dolor en 2020, es que el dolor es “una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con, o parecido al asociado con daño tisular real o potencial”. Así podemos decir que el dolor es un mecanismo de defensa frente a estímulos peligrosos o nocivos.
En sí mismo, el dolor es beneficioso pues nos protege de daños externos, pero se convierte en una enfermedad cuando se cronifica y ya no realiza su función causando malestar general, ansiedad, etc. El dolor crónico afecta aproximadamente a un 20% de la población europea, por lo que podemos decir que es una epidemia. Con un porcentaje tan alto de población sufriendo dolor crónico, esta patología es un gran lastre tanto a nivel social como económico, con un coste estimado en España de 16.000 millones de euros/año.
Las consultas por dolor crónico suponen un gran porcentaje de la carga asistencial de los médicos por lo que la curación del dolor crónico es uno de los mayores retos a los que se enfrenta nuestra sociedad. Los tratamientos que hay hoy en día para el dolor crónico, antiinflamatorios no esteroideos tipo ibuprofeno y opioides, tienen varios problemas, por una parte, suelen ser ineficientes porque no abordan la verdadera causa de este dolor crónico y por otra tienen efectos secundarios no deseados.
En sí mismo, el dolor es beneficioso pues protege de daños externos, pero se convierte en una enfermedad cuando se cronifica y ya no realiza su función causando malestar general, ansiedad, entre otros.
LA INVESTIGACIÓN QUE DEFINE LA NOCICEPCIÓN
El proyecto ha consistido en la identificación del papel de una proteína en la nocicepción, qué es el mecanismo por el que nuestro cuerpo detecta los estímulos dolorosos. Es importante no confundir el término nocicepción con dolor, ya que el dolor, que tiene un componente subjetivo y psicológico, es el resultado de la nocicepción y la interpretación que el cerebro hace de ese estímulo.
El grupo ha descubierto qué la proteína ARMS/Kidins220 está implicada en el proceso de la nocicepción. Hemos llegado a la conclusión de su implicación en la nocicepción utilizando ratones modificados genéticamente en los que los niveles de la proteína fueron reducidos. Estos ratones responden de forma incrementada al calor, picante (capsaicina) y estímulos inflamatorios, con respecto a ratones con los niveles normales de la proteína, ratones control.
Además, estos efectos fueron específicos para los estímulos mencionados anteriormente, ya que estímulos de frío o mecánicos no provocaron cambios en la respuesta entre los distintos ratones. También observamos que los niveles de esta proteína en ratones control se reducen en respuesta a la capsaicina, lo que nos indicó que la regulación de sus niveles es muy importante para la respuesta nociceptiva. Este último hallazgo es muy relevante ya que sugiere que hay una modulación de la proteína ARMS/Kidins220 en respuesta a estímulos dolorosos.
Con el objeto de averiguar que hace la proteína, es decir, el mecanismo de acción, y en base a estudios, generaron otros ratones modificados genéticamente en los que además de reducir los niveles de ARMS/Kidins220 se eliminó la expresión de otra proteína denominada BDNF. Esta última ya había sido implicada en nocicepción y nosotros habíamos descrito en un artículo previo en 2018 que ARMS/Kidins220 regulaba su secreción.
Lo que observaron en ellos es que la hipersensibilidad al dolor en los ratones con niveles reducidos de ARMS/Kidins220 desaparecía en ausencia de BDNF. Estudios adicionales que realizamos nos indicaron que la secreción de BDNF estaba incrementada en respuesta a capsaicina en los ratones con los niveles reducidos de ARMS/Kidins220 y, como consecuencia, aquellos ratones en los que se ha eliminado BDNF no respondían ni al calor, capsaicina o inflamación.
ARMS/Kidins220 es una proteína de expresión ubicua y muy elevada en el sistema nervioso durante el desarrollo, pero más reducida en el adulto. Es una proteína que se denomina “de andamiaje” ya que se encarga de acercar unas proteínas a otras para que se puedan formar complejos proteicos funcionales. Fue identificada en el año 2000 y previo a este estudio se había implicado en el desarrollo del sistema nervioso por estudios en cultivos celulares
La relación entre calor y picante es que ambos fenómenos actúan a través del mismo receptor (TRPV1) de membrana de las neuronas. TRPV1 es un canal que permite el paso de iones a través de la membrana en respuesta al calor o al picante desencadenando distintas vías de señalización celular.
Al usar el mismo receptor la sensación que se tiene con el picante es muy similar al calor y por eso cuando tomamos productos picantes sentimos calor y se desarrolla la sudoración para aliviarlo.
Es necesario vanzar mucho más en el conocimiento de la proteína ARMS/Kidins220 para ver cómo se pueden modular sus niveles y si se pudiera realizar de forma farmacológica.
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