Un estudio dirigido por Javier Vaquero demuestra en modelos experimentales que los fibroblastos del entorno tumoral protegen al cáncer de vías biliares intrahepático y plantea bloquear la proteína BCL2 para recuperar la sensibilidad al tratamiento.
Un equipo del Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca ha identificado un mecanismo por el que determinadas células que rodean al cáncer de vías biliares intrahepático reducen la eficacia de la quimioterapia y ha probado una estrategia experimental para debilitar esa protección. El trabajo, publicado este 28 de julio en Biomedicine & Pharmacotherapy, combina muestras de pacientes, secuenciación de célula única y modelos celulares en dos y tres dimensiones.
La investigación, dirigida por Javier Vaquero, señala a los fibroblastos asociados al cáncer como una parte activa de la resistencia frente a gemcitabina y cisplatino. Estas células expresan la proteína ZEB1, que regula el gen antiapoptótico BCL2 y favorece tanto su propia supervivencia como la de las células tumorales expuestas a los fármacos.
El entorno tumoral actúa como barrera frente al tratamiento
El cáncer de vías biliares intrahepático, también denominado colangiocarcinoma intrahepático, es un tumor hepático agresivo que con frecuencia se diagnostica en fases avanzadas. Cuando la cirugía deja de ser viable, el tratamiento sistémico adquiere un papel central, aunque una parte de los tumores presenta resistencia desde el inicio o la desarrolla durante la terapia.
El estudio del CIC desplaza parte de la atención desde la célula maligna hacia el tejido que la rodea. Ese microambiente está compuesto por vasos sanguíneos, matriz extracelular, células inmunitarias y fibroblastos que pueden condicionar el crecimiento tumoral y modificar la respuesta a los medicamentos.
«En este tipo de cáncer el tumor está rodeado de células que funcionan como un escudo y hacen que la quimioterapia sea menos eficaz. Nuestro trabajo identifica una forma de empezar a desactivar ese escudo», explica Javier Vaquero.
ZEB1 activa mecanismos de supervivencia celular
El equipo ha estudiado los fibroblastos asociados al cáncer, particularmente abundantes en este tipo de tumor. Estas células producen matriz extracelular, aportan soporte estructural y mantienen una comunicación constante con las células malignas mediante diferentes señales moleculares.
Los investigadores han comprobado que los fibroblastos analizados expresan de forma generalizada ZEB1. Esta proteína regula directamente la expresión de BCL2, un gen que dificulta la apoptosis, el proceso mediante el cual las células dañadas o sometidas a determinadas señales activan su propia muerte.
La activación de esta vía permite que los fibroblastos soporten mejor la exposición a gemcitabina y cisplatino. Su resistencia resulta relevante porque estas células continúan sosteniendo el entorno tumoral incluso cuando la quimioterapia actúa sobre las células cancerosas.
Señales que protegen al tumor a distancia
Los fibroblastos con ZEB1 producen además factores solubles capaces de actuar sobre células cercanas. El estudio identifica entre ellos CTGF, IL6 e IL8, moléculas relacionadas con la supervivencia celular, la inflamación y la comunicación dentro del tumor.
Estas sustancias pueden favorecer la resistencia sin necesidad de que exista contacto directo entre el fibroblasto y la célula maligna. El microambiente funciona así como una red de señales que reduce el efecto de los tratamientos y ayuda al tumor a mantener su estructura.
En los modelos experimentales, la presencia de estos fibroblastos disminuyó la capacidad de gemcitabina y cisplatino para reducir el tamaño de las estructuras tumorales. El resultado muestra que la respuesta a la quimioterapia depende también de las células que acompañan al cáncer.
Los esferoides reproducen mejor la arquitectura tumoral
La investigación ha utilizado cultivos celulares convencionales y modelos tridimensionales denominados esferoides. Estos agregados permiten organizar distintas células en una estructura que reproduce con mayor fidelidad algunas características físicas y biológicas de un tumor real.
El equipo combinó en un mismo esferoide células tumorales y fibroblastos asociados al cáncer. Este diseño hizo posible analizar la comunicación entre ambos componentes y observar cómo el entorno altera la respuesta al tratamiento.
Los cultivos planos continúan siendo útiles para estudiar mecanismos celulares concretos, aunque presentan limitaciones para recrear la distribución espacial, la penetración de los fármacos y las interacciones presentes en un tejido. Los modelos tridimensionales aportan una fase intermedia entre los experimentos básicos y los estudios clínicos.
Junto a estos sistemas, los investigadores analizaron muestras de pacientes y datos de secuenciación de célula única. Esta técnica permite examinar la actividad genética de células individuales y distinguir poblaciones que pueden pasar inadvertidas cuando se analiza el tejido como un conjunto homogéneo.
Venetoclax debilita el mecanismo de resistencia
Una vez identificada la relación entre ZEB1 y BCL2, los científicos probaron venetoclax, un medicamento que inhibe esta última proteína y que ya se utiliza en determinados cánceres hematológicos.
En los modelos experimentales, la combinación de venetoclax con gemcitabina y cisplatino aumentó la sensibilidad al tratamiento. El bloqueo de BCL2 redujo la capacidad protectora de los fibroblastos y favoreció el efecto de la quimioterapia sobre las estructuras tumorales.
El hallazgo plantea una posible estrategia de reposicionamiento farmacológico, basada en estudiar una aplicación diferente para un compuesto que ya dispone de experiencia clínica en otras enfermedades. Sin embargo, los resultados proceden todavía de modelos preclínicos y no demuestran por sí mismos que la combinación resulte eficaz o segura en pacientes con colangiocarcinoma intrahepático.
Una vía pendiente de validación clínica
Los autores han detectado ZEB1 en los fibroblastos de todos los pacientes incluidos en el análisis. Esta presencia repetida refuerza la relevancia del mecanismo, aunque la muestra deberá ampliarse para determinar su frecuencia, su relación con la evolución de la enfermedad y su capacidad para predecir la respuesta terapéutica.
La siguiente fase requerirá evaluar ZEB1 y BCL2 en series más numerosas y definir qué pacientes podrían beneficiarse de una estrategia combinada. También será necesario estudiar las dosis, los efectos adversos y las posibles interacciones entre venetoclax y el tratamiento habitual.
Los resultados aportan una base biológica para diseñar nuevos ensayos, pero la traslación a la práctica asistencial dependerá de investigaciones adicionales. El trabajo identifica una diana y una posible intervención, sin modificar por ahora el tratamiento clínico establecido.
Un consorcio europeo estudia el cáncer hepatobiliar
La investigación ha sido desarrollada por el laboratorio de Tumores Hepatobiliares del Centro de Investigación del Cáncer, institución integrada por el Consejo Superior de Investigaciones Científicas, la Universidad de Salamanca y la Fundación de Investigación del Cáncer.
En el proyecto han colaborado equipos de la Sorbonne Université y el Hospital Saint-Antoine de París, el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge, la Universidad Técnica de Múnich y la Universidad de Rennes, además de otros centros especializados en investigación hepática.
El estudio se ha publicado como artículo de acceso abierto en Biomedicine & Pharmacotherapy. La disponibilidad pública del trabajo permite consultar la metodología, los análisis moleculares y los resultados obtenidos en los diferentes modelos empleados.
Financiación pública y apoyo de redes científicas
El proyecto ha recibido financiación de la Agencia Estatal de Investigación y del Ministerio de Ciencia e Innovación, con cofinanciación de fondos FEDER y de la Junta de Castilla y León.
También ha contado con el respaldo de la Fundación Samuel Solórzano Barruso, el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas y la red europea Precision-BTC-Network.
Los investigadores han destacado asimismo la contribución de las unidades comunes del CIC, especialmente del Servicio de Microscopía, empleado para caracterizar los modelos celulares y analizar la respuesta de las estructuras tumorales a los distintos tratamientos.
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