Un estudio identifica una mayor activación de esta respuesta inmunitaria en tejido cerebral femenino y demuestra en ratonas que el bloqueo de la proteína STING reduce la neuroinflamación y preserva la memoria.
Un equipo dirigido por el Instituto de Neurociencias, centro mixto del CSIC y la Universidad Miguel Hernández, ha identificado una activación más intensa de la señalización por interferón en mujeres con alzhéimer y ha comprobado en modelos animales que esta respuesta inmunitaria puede contribuir a la inflamación cerebral, el daño neuronal y el deterioro cognitivo. El estudio, publicado en Journal of Neuroinflammation, plantea una posible vía terapéutica que todavía deberá evaluarse en ensayos clínicos.
La investigación combina el análisis transcriptómico de tejido cerebral humano post mortem con experimentos en ratones y secuenciación de ARN de célula única. Los resultados señalan a la microglía, principal componente inmunitario del cerebro, como uno de los focos de una respuesta por interferón especialmente elevada en las hembras.
Las mujeres muestran una respuesta inmunitaria más intensa
La enfermedad de Alzheimer afecta a una proporción mayor de mujeres que de hombres. La mayor esperanza de vida femenina explica parte de esta diferencia, aunque la investigación reciente estudia también factores genéticos, hormonales, metabólicos e inmunitarios que podrían influir en esa desigual distribución.
El nuevo trabajo se centra en la señalización por interferón, un mecanismo de defensa esencial frente a las infecciones víricas. Su activación temporal ayuda al organismo a reconocer amenazas y coordinar la respuesta inmunitaria, pero su mantenimiento prolongado puede favorecer procesos inflamatorios capaces de alterar el funcionamiento del tejido cerebral.
Los investigadores analizaron muestras del giro parahipocampal y del polo frontal procedentes de personas con alzhéimer. La actividad de los genes relacionados con el interferón resultó significativamente superior en las mujeres, incluso cuando los grupos femenino y masculino presentaban niveles similares de patología cerebral clásica.
«Nuestros resultados muestran que la respuesta por interferón está mucho más activada en las mujeres con alzhéimer», explica José P. López-Atalaya, investigador del CSIC en el Instituto de Neurociencias y responsable del estudio.
La microglía concentra parte de la respuesta inflamatoria
La secuenciación de ARN de célula única permitió determinar qué poblaciones celulares participaban con mayor intensidad en esta actividad inmunitaria. Los análisis identificaron a la microglía como uno de los principales compartimentos celulares en los que se activaban los programas genéticos asociados al interferón.
La microglía vigila de forma permanente el entorno cerebral, elimina residuos y responde ante infecciones, lesiones y alteraciones del tejido. Su intervención resulta necesaria para mantener el sistema nervioso, aunque una activación intensa o persistente puede favorecer la liberación de mediadores inflamatorios y afectar a las neuronas.
El estudio sitúa esta respuesta prolongada dentro de los procesos que acompañan al alzhéimer. Las hembras de los modelos animales presentaron una señalización por interferón más elevada, mayor neuroinflamación y alteraciones más acusadas en diversos indicadores relacionados con la neurodegeneración.
«Nuestros datos refuerzan la idea de que la neuroinflamación desempeña un papel central en la progresión de la enfermedad de Alzheimer», señala Verónica López López, primera autora del artículo.
Más allá de las placas amiloides
Los investigadores observaron que las alteraciones asociadas al interferón se producían en gran medida con independencia de los cambios en la carga de placas de beta amiloide. Este resultado sugiere que la vía inmunitaria podría influir en el daño cerebral mediante mecanismos adicionales a la acumulación de esta proteína.
El hallazgo amplía el análisis de la enfermedad más allá de sus lesiones características. La patología amiloide y las alteraciones de la proteína tau continúan siendo componentes centrales del alzhéimer, pero su evolución convive con cambios inmunitarios, vasculares, metabólicos y sinápticos que también pueden condicionar el deterioro neuronal.
La investigación no establece que el interferón sea la única causa de la mayor frecuencia del alzhéimer entre las mujeres. Identifica una vía biológica que podría contribuir a esa vulnerabilidad dentro de una enfermedad compleja, determinada por la interacción de múltiples factores.
Los experimentos analizan si la vía participa activamente
El equipo diseñó varios ensayos para diferenciar si la señalización por interferón constituía una consecuencia de la enfermedad o intervenía de manera directa en su evolución.
La activación sistémica de esta respuesta inmunitaria fue suficiente para provocar en los modelos animales alteraciones semejantes a las observadas en el alzhéimer. Los investigadores detectaron inflamación cerebral y cambios en circuitos relacionados con la memoria después de potenciar experimentalmente la vía.
Cuando amplificaron la señalización de forma específica en la microglía de ratones APP/PS1, empleados para estudiar determinados componentes de la enfermedad, aumentaron las características neuroinflamatorias y neurodegenerativas.
Estos resultados aportan una relación causal dentro del modelo experimental. Sin embargo, una intervención capaz de agravar o reducir alteraciones en ratones no garantiza que tenga el mismo efecto en personas, cuyas formas de alzhéimer presentan una mayor diversidad biológica y clínica.
El bloqueo de STING reduce la neuroinflamación en ratonas
La segunda parte del trabajo examinó si la inhibición de esta vía podía atenuar las alteraciones cerebrales. Los científicos bloquearon farmacológicamente el sistema cGAS-STING, implicado en la activación de la respuesta por interferón.
La inhibición de STING redujo la señalización inmunitaria, disminuyó la neuroinflamación y atenuó varios cambios neuropatológicos en las hembras del modelo de alzhéimer. Los animales tratados conservaron además un mejor rendimiento en pruebas de memoria espacial.
STING actúa como una proteína central dentro de un mecanismo celular encargado de detectar material genético en lugares donde puede indicar la presencia de una infección o un daño. Su activación desencadena la producción de interferones y otras moléculas inflamatorias.
El estudio plantea que la modulación de este circuito podría reducir una respuesta inmunitaria perjudicial cuando permanece activada de forma crónica. La estrategia consistiría en ajustar su intensidad, en lugar de eliminar una función defensiva necesaria para el organismo.
Una posible diana todavía preclínica
Los resultados presentan la señalización por interferón como una vía modificable, pero la investigación permanece en una fase experimental. El bloqueo farmacológico se ha probado en modelos animales y no constituye actualmente un tratamiento demostrado para las personas con alzhéimer.
La traslación clínica requerirá comprobar si la activación observada permite identificar grupos de pacientes, determinar en qué etapas de la enfermedad resulta relevante y evaluar los riesgos de inhibir una respuesta implicada en la defensa frente a infecciones.
También será necesario estudiar las diferencias individuales. La mayor activación detectada en el grupo femenino no implica que todas las mujeres con alzhéimer presenten el mismo perfil inmunitario ni que esta vía carezca de importancia en determinados hombres.
El sexo se incorpora como variable biológica
El trabajo refuerza la necesidad de analizar por separado los resultados obtenidos en machos y hembras. Durante décadas, numerosos estudios biomédicos utilizaron mayoritariamente animales macho o no consideraron el sexo al interpretar los datos, una práctica que puede ocultar mecanismos relevantes.
En esta investigación, la comparación permitió detectar una respuesta inmunitaria más intensa en las mujeres con alzhéimer y reproducir ese patrón en las hembras de los modelos animales. La diferencia habría resultado menos visible mediante un análisis conjunto de todos los individuos.
Considerar el sexo como variable biológica puede ayudar a comprender por qué una enfermedad aparece con distinta frecuencia, progresa de forma desigual o responde de manera diferente a determinados tratamientos.
Esta perspectiva tampoco supone atribuir todas las diferencias a un único componente biológico. El desarrollo del alzhéimer está condicionado por la edad, la genética, el estado cardiovascular, el entorno, la educación, las condiciones sociales y otros factores que interactúan durante décadas.
Una investigación con participación de varios centros
El estudio ha sido liderado por el laboratorio de Plasticidad Celular y Neuropatología del Instituto de Neurociencias. Junto a Verónica López López y José P. López-Atalaya han participado José Vicente Sánchez Mut y Ángel Barco, investigadores del CSIC en este centro.
El trabajo incorpora además la colaboración del grupo dirigido por Albert Giralt en la Universidad de Barcelona y de José Luis Venero, vinculado a la Universidad de Sevilla y al Instituto de Biomedicina de Sevilla. El artículo científico fue publicado el 4 de mayo de 2026 en Journal of Neuroinflammation.
La investigación ha recibido financiación de la Agencia Estatal de Investigación, el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, el programa Severo Ochoa del Instituto de Neurociencias y el programa Prometeo de la Generalitat Valenciana.
También ha contado con el apoyo de la Fundación Tatiana Pérez de Guzmán el Bueno, la Fundación Ramón Areces, la Fundación ”la Caixa” y la Fundación Pasqual Maragall.
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