El mayor estudio genético realizado hasta ahora sobre las distintas manifestaciones de esta vasculitis identifica cuatro grupos de pacientes, uno de ellos con mayor predisposición a complicaciones isquémicas y oculares graves. La investigación ha analizado a casi 3.500 afectados y más de 15.500 controles de diez países.
Un equipo internacional liderado por investigadores del Instituto de Parasitología y Biomedicina López-Neyra, IPBLN-CSIC, ha identificado marcadores genéticos asociados a las distintas formas clínicas de la arteritis de células gigantes, la vasculitis sistémica más frecuente entre las personas mayores de 50 años, tras analizar datos de casi 3.500 pacientes y más de 15.500 controles de Europa y Norteamérica. El trabajo, publicado en Annals of the Rheumatic Diseases, distingue cuatro perfiles genéticos y abre una vía para reconocer con mayor precisión a quienes presentan riesgo elevado de sufrir complicaciones graves.
La investigación aborda una de las principales dificultades clínicas de esta enfermedad. La arteritis de células gigantes inflama arterias de gran y mediano calibre, especialmente la aorta y sus ramas, pero su presentación varía considerablemente entre pacientes. Puede provocar manifestaciones craneales, alteraciones visuales, ictus y afectación extracraneal, mientras algunas de sus complicaciones, como la pérdida permanente de visión o los aneurismas, pueden resultar irreversibles.
Esa diversidad ha condicionado históricamente tanto el diagnóstico como la evaluación del pronóstico. Dos pacientes con la misma enfermedad pueden presentar cuadros clínicos diferentes y afrontar riesgos distintos durante su evolución. El estudio ha tratado precisamente de determinar hasta qué punto esas diferencias observadas en la consulta responden también a una arquitectura genética diferente.
Casi 19.000 perfiles genéticos permiten estudiar la heterogeneidad
La dimensión de la muestra constituye una de las principales fortalezas del trabajo. Los investigadores han utilizado información genómica de 3.498 pacientes con arteritis de células gigantes y 15.550 personas sin la enfermedad, procedentes de diez países de Europa y Norteamérica. La colaboración ha integrado hospitales, grupos clínicos y centros de investigación especializados en vasculitis.
El análisis ha buscado variantes genéticas relacionadas con manifestaciones clínicas específicas en lugar de limitarse a comparar únicamente personas con arteritis frente a individuos sanos. Este planteamiento ha permitido estudiar la genética de la heterogeneidad de la enfermedad y averiguar por qué determinadas características aparecen con mayor frecuencia en unos pacientes que en otros.
“Este trabajo demuestra que la genética no solo influye en el riesgo de desarrollar la enfermedad, sino también en la forma en que esta se manifiesta en cada paciente”, explica Gonzalo Borrego, investigador predoctoral del IPBLN-CSIC y primer autor del estudio.
Los resultados han permitido identificar 14 asociaciones genéticas relacionadas con diferentes manifestaciones clínicas. Siete corresponden a variantes situadas en la región HLA, estrechamente relacionada con el funcionamiento del sistema inmunitario, mientras otras siete asociaciones se localizan fuera de esta región y afectan a seis manifestaciones de la enfermedad.
La genética separa a los pacientes en cuatro grandes perfiles
Uno de los resultados centrales procede de la aplicación de un análisis estadístico de clases latentes, una metodología destinada en este caso a comprobar si las variantes genéticas asociadas podían ordenar a los pacientes en grupos diferenciados. El modelo ha identificado cuatro perfiles de predisposición genética vinculados a distintas formas de presentación clínica.
El primero concentra una mayor predisposición hacia las manifestaciones craneales. Un segundo presenta un patrón mixto, mientras el tercero se relaciona predominantemente con formas extracraneales de la enfermedad. El cuarto reúne una predisposición genética asociada a manifestaciones isquémicas y oclusivas y constituye el grupo de mayor interés desde el punto de vista de las complicaciones graves.
En este último perfil se concentra una mayor predisposición a acontecimientos derivados de una reducción o interrupción del flujo sanguíneo, entre ellos las complicaciones oculares severas y la pérdida permanente de visión. La posibilidad de distinguir genéticamente este grupo constituye uno de los hallazgos con mayor potencial clínico del estudio.
“La identificación de este último grupo es especialmente relevante porque podría permitir reconocer desde fases muy tempranas a los pacientes con mayor riesgo de desarrollar complicaciones irreversibles”, señala Ana Márquez, científica titular del IPBLN-CSIC y autora principal de la investigación.
IL17A, IL22RA1 y ATP2A2 aparecen entre los genes candidatos
El trabajo avanza también en la identificación de mecanismos biológicos que podrían estar detrás de algunas manifestaciones concretas. El análisis ha señalado varios genes candidatos relacionados con las respuestas inflamatorias y vasculares características de la arteritis de células gigantes.
Entre ellos figura IL17A, relacionado en el estudio con la claudicación de las extremidades, y IL22RA1, asociado con la claudicación mandibular. Ambos intervienen en la denominada vía Th17, relacionada con la respuesta inmunitaria y los procesos inflamatorios.
La investigación ha destacado igualmente ATP2A2 en las formas extracraneales. Este gen codifica un transportador relacionado con mecanismos biológicos vinculados al desarrollo de aneurismas aórticos. El hallazgo aporta una posible conexión entre determinadas variantes genéticas y algunos de los procesos vasculares que acompañan a las distintas presentaciones de la enfermedad.
Estas asociaciones amplían el conocimiento sobre una patología cuya heterogeneidad clínica estaba bien documentada, aunque las causas biológicas que determinan una evolución diferente entre pacientes continuaban siendo parcialmente desconocidas.
“Durante años hemos sabido que la arteritis de células gigantes es una enfermedad muy heterogénea, pero desconocíamos gran parte de las bases biológicas que explican esa diversidad clínica”, explica Javier Martín, profesor de investigación del IPBLN-CSIC y coautor principal del trabajo.
El perfil genético podría ayudar a anticipar complicaciones
La principal aplicación planteada por los investigadores se sitúa en la estratificación del riesgo. Si los resultados se confirman mediante nuevos estudios, la información genética podría añadirse a las variables clínicas utilizadas para clasificar a los pacientes y diferenciar desde etapas tempranas aquellos perfiles asociados a una evolución potencialmente más grave.
Este planteamiento adquiere especial importancia en una enfermedad capaz de producir daño irreversible. La pérdida visual asociada a la arteritis de células gigantes deriva de la afectación vascular y puede aparecer como consecuencia de procesos isquémicos, de modo que la identificación anticipada de pacientes con una mayor predisposición constituiría una información relevante para su seguimiento clínico.
La investigación, sin embargo, no convierte todavía estos marcadores en una prueba genética de uso asistencial ni establece por sí sola decisiones terapéuticas. Los propios autores consideran necesario comprobar los resultados mediante estudios prospectivos que sigan a los pacientes a lo largo del tiempo antes de plantear su incorporación a la práctica clínica.
“Aunque todavía será necesario validar estos resultados en estudios de investigación donde se analicen datos a lo largo de un periodo de tiempo, también llamados estudios prospectivos, nuestros datos muestran que la información genética puede aportar un valor añadido para mejorar la estratificación clínica de los pacientes”, precisa Márquez.
Del diagnóstico de la enfermedad al riesgo individual
El estudio introduce así un cambio relevante en la aproximación genética a la arteritis de células gigantes. El objetivo deja de centrarse exclusivamente en descubrir qué variantes aumentan la susceptibilidad general a padecerla y se extiende hacia una cuestión clínica más concreta, determinar si el genoma también puede ofrecer información sobre cómo se manifestará la enfermedad en cada paciente.
El artículo constituye, según sus autores, el primer estudio de asociación de genoma completo estratificado según manifestaciones específicas de la arteritis de células gigantes. Sus resultados muestran contribuciones tanto de la región HLA como de otras zonas del genoma y respaldan el potencial futuro de los perfiles genéticos para complementar el diagnóstico y la gestión personalizada de la enfermedad.
La publicación en Annals of the Rheumatic Diseases se ha producido después de un trabajo internacional que ha reunido investigadores y consorcios especializados de España, Reino Unido, Estados Unidos, Canadá y distintos países europeos. Entre las instituciones participantes figuran grupos españoles del Hospital Clínic de Barcelona, Hospital Universitario de La Princesa, Universidad de Granada y Fundación Jiménez Díaz, además del propio IPBLN-CSIC.
La amplitud de esa colaboración ha permitido disponer de una muestra poco habitual para investigar una enfermedad de estas características y estudiar por separado manifestaciones cuya base genética habría resultado difícil de detectar en cohortes reducidas.
“Este estudio supone un paso importante para comprender esa heterogeneidad y sienta las bases para desarrollar estrategias diagnósticas y terapéuticas más individualizadas”, concluye Javier Martín.
Los siguientes pasos deberán determinar hasta qué punto los cuatro perfiles identificados conservan su capacidad predictiva cuando se aplican de forma prospectiva y si, combinados con información clínica, pruebas de imagen y otros biomarcadores, permiten reconocer con suficiente precisión a los pacientes expuestos a las complicaciones más graves.
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