Un estudio liderado desde el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa descubre que un subtipo de linfocitos T se acumula en la médula ósea de ratones envejecidos y altera la producción de células sanguíneas. El bloqueo de la señal CCL5-CCR5 con maraviroc recuperó parte del equilibrio inmunitario y mejoró varios parámetros de salud en los animales.
Un estudio liderado por el Consejo Superior de Investigaciones Científicas ha identificado un mecanismo por el que determinadas células del sistema inmunitario favorecen la inflamación asociada al envejecimiento, a través de una alteración de la producción sanguínea en la médula ósea. El trabajo, publicado el 26 de agosto en Nature Aging y presentado este 4 de septiembre por el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, demuestra el proceso en ratones y abre una vía de investigación todavía pendiente de comprobar en humanos.
La investigación sitúa en el centro del mecanismo a un subtipo de linfocitos T CD4+ citotóxicos. Estas células inmunitarias aumentan de manera pronunciada en la médula ósea conforme envejecen los animales y envían una señal que favorece la formación de células mieloides, entre ellas los neutrófilos, fundamentales frente a las infecciones pero también involucrados en procesos inflamatorios cuando su presencia se altera.
El trabajo aporta además una explicación molecular a esa comunicación. El estrés mitocondrial de los linfocitos envejecidos activa una respuesta celular que incrementa la producción de CCL5, mientras las células madre hematopoyéticas y sus progenitores expresan progresivamente más CCR5, principal receptor de esa molécula. El resultado es una médula ósea cada vez más sensible a una señal que empuja la producción sanguínea hacia el linaje mieloide.
La médula ósea modifica la producción de sangre con la edad
La médula ósea mantiene durante toda la vida la hematopoyesis, el proceso mediante el cual las células madre hematopoyéticas originan los diferentes componentes celulares de la sangre. El equilibrio entre esas distintas líneas cambia con el paso del tiempo y aumenta la formación de células mieloides, como neutrófilos y monocitos, al mismo tiempo que pierde peso la producción de linfocitos.
Este fenómeno, conocido como sesgo mieloide de la hematopoyesis, forma parte de las alteraciones inmunitarias observadas durante el envejecimiento y también se ha descrito en humanos. Una de sus consecuencias es el aumento de la proporción entre neutrófilos y linfocitos, un indicador relacionado en numerosos estudios con un peor pronóstico en enfermedades asociadas a edades avanzadas.
Los mecanismos que provocan este desplazamiento permanecían, sin embargo, incompletamente explicados. Se conocían modificaciones del entorno celular de la médula ósea, pero el papel desempeñado por determinados linfocitos T había recibido menor atención. La nueva investigación añade ahora una conexión directa entre el envejecimiento de estas defensas y la alteración de la producción sanguínea.
“Observamos que, a diferencia de lo que ocurre en sangre, bazo o ganglios linfáticos, en la médula ósea de ratones viejos se acumulan de forma muy significativa las células T CD4+ citotóxicas”, explica María Mittelbrunn, investigadora del CSIC en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa y responsable del grupo que ha liderado el estudio.
Estas células apenas aparecen en los animales jóvenes, mientras que en los ratones envejecidos llegan a representar más del 25% de los linfocitos T CD4+ presentes en la médula ósea, una acumulación suficientemente marcada para que los investigadores analizaran si se trataba de una consecuencia pasiva del envejecimiento o intervenía activamente en sus alteraciones inmunitarias.
Los linfocitos envejecidos empujan la producción de neutrófilos
Los experimentos permitieron establecer una relación funcional. Cuando el equipo transfirió linfocitos T CD4+ procedentes de ratones viejos a animales jóvenes, aumentaron tanto los progenitores mieloides de la médula ósea como los neutrófilos producidos a partir de ellos. Las células envejecidas podían, por tanto, inducir el desequilibrio observado con la edad.
El estudio comparó ratones jóvenes de tres meses con animales envejecidos de 24 meses y constató en estos últimos un incremento de neutrófilos y monocitos circulantes, acompañado de una reducción de linfocitos. También detectó una mayor presencia de neutrófilos en tejidos como riñón, pulmón e hígado.
La siguiente cuestión consistió en averiguar cómo podía un linfocito modificar el comportamiento de las células responsables de producir la sangre. El equipo localizó la respuesta en una cadena de señales que comienza dentro de las propias células T y termina actuando sobre las células madre y los precursores mieloides alojados en la médula.
El estrés mitocondrial activa una señal inflamatoria
Los investigadores observaron que los linfocitos T envejecidos acumulan alteraciones en sus mitocondrias, estructuras esenciales para el metabolismo y la producción de energía celular. Ese estrés activa STING, un mecanismo de alarma intracelular relacionado con la respuesta inmunitaria, y termina aumentando la expresión de la quimiocina CCL5.
“El estudio ha identificado también el mecanismo responsable. Las células T envejecidas acumulan alteraciones en sus mitocondrias, las estructuras encargadas de producir energía. Esto activa un sistema de alarma celular que induce la producción de CCL5, una molécula implicada en la comunicación celular y la inflamación”, señala Enrique Gabandé-Rodríguez, investigador del CSIC en el CBM y primer autor del trabajo.
CCL5 funciona como una señal entre células. Para que esa comunicación produzca un efecto necesita encontrar en la célula receptora una estructura capaz de reconocerla. En este caso, el receptor fundamental es CCR5, cuya presencia también cambia durante el envejecimiento.
“Lo más interesante es que las células madre hematopoyéticas y los progenitores mieloides expresan más CCR5, el receptor de CCL5, a medida que envejecen, de modo que el sistema se vuelve cada vez más sensible a esta señal inflamatoria con la edad”, explica Gonzalo Soto-Heredero, coautor de la investigación.
Se configura de este modo un proceso que se refuerza progresivamente. Los linfocitos envejecidos producen la señal CCL5 y las células encargadas de originar nuevas células sanguíneas aumentan simultáneamente su capacidad para recibirla mediante CCR5. Esa comunicación termina favoreciendo la mielopoyesis y elevando la producción de neutrófilos.
Bloquear CCR5 revierte parte del desequilibrio en ratones
Una vez identificada la vía CCL5-CCR5, el equipo comprobó si interrumpirla podía modificar el proceso. Los experimentos genéticos mostraron que eliminar CCR5 en los progenitores hematopoyéticos reducía el sesgo mieloide provocado por los linfocitos envejecidos y limitaba la expansión de neutrófilos.
Los investigadores dieron después un segundo paso mediante una intervención farmacológica. Eligieron maraviroc, un medicamento que bloquea CCR5 y que ya dispone de autorización para el tratamiento de determinados pacientes con infección por VIH, circunstancia que permitía probar sobre una diana conocida un compuesto con experiencia clínica previa en otra indicación.
Tras un mes de tratamiento, los ratones viejos presentaron menos progenitores mieloides y neutrófilos y recuperaron un patrón hematopoyético más próximo al observado en animales jóvenes. La investigación detectó además una disminución de neutrófilos circulantes y de aquellos que habían infiltrado distintos tejidos.
Los efectos alcanzaron también al pulmón y al hígado, donde disminuyeron indicadores inflamatorios. Los animales tratados mejoraron asimismo diversos parámetros relacionados con el envejecimiento, entre ellos fuerza muscular, coordinación y determinados indicadores metabólicos, mientras los ejemplares jóvenes apenas experimentaron cambios significativos con el mismo tratamiento.
Maraviroc abre una vía de estudio, todavía alejada de la clínica
El resultado convierte a CCR5 en una potencial diana para estudiar algunas alteraciones inmunitarias asociadas a la edad, aunque la existencia de un medicamento ya autorizado contra ese receptor no permite extrapolar automáticamente los resultados a personas mayores ni utilizarlo como tratamiento del envejecimiento.
El artículo demuestra sus efectos en ratones y los propios investigadores advierten de que será necesario comprobar primero si el eje identificado funciona de una forma equivalente en seres humanos. Tampoco se ha establecido todavía qué pacientes podrían beneficiarse de una futura intervención, qué duración tendría el tratamiento o cuál sería su balance entre eficacia y efectos adversos.
Esta diferencia resulta especialmente importante porque maraviroc fue desarrollado para una finalidad distinta. En infección por VIH, el bloqueo de CCR5 dificulta que determinadas variantes del virus utilicen ese receptor para acceder a las células. La investigación del CSIC estudia ahora la misma diana desde otro ángulo biológico, vinculado a la comunicación entre linfocitos y progenitores hematopoyéticos durante el envejecimiento.
Nature Aging resume el hallazgo como la identificación de un eje entre células T y médula ósea que contribuye al deterioro asociado a la edad y señala la inhibición de CCR5 como posible estrategia geroprotectora que deberá continuar investigándose.
El sistema inmunitario participa también en el envejecimiento
El interés del trabajo trasciende la posible utilización futura de un determinado medicamento. Su principal aportación reside en mostrar cómo las propias células que forman parte de las defensas pueden contribuir, al envejecer, a mantener un entorno inflamatorio y a modificar la producción de nuevas células inmunitarias.
Los neutrófilos desempeñan una función indispensable en la respuesta frente a microorganismos y en la primera línea de defensa inmunitaria. El problema estudiado aparece cuando la hematopoyesis pierde su equilibrio y favorece persistentemente unas líneas celulares frente a otras, alterando la composición del sistema inmunitario.
La investigación conecta de esta manera dos fenómenos característicos del envejecimiento, la modificación del sistema inmune y el aumento de la inflamación crónica de bajo grado. En lugar de analizarlos como procesos independientes, identifica una vía molecular concreta mediante la que determinadas células T pueden alimentar ambos cambios desde la propia médula ósea.
El hallazgo aporta también una pieza al estudio de la inmunosenescencia, el conjunto de transformaciones que experimentan las defensas con la edad y que afectan tanto a su capacidad de responder frente a nuevas amenazas como a la regulación de la inflamación y al mantenimiento de los tejidos.
Una investigación internacional liderada desde el CBM
El trabajo ha sido encabezado por el grupo de María Mittelbrunn en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, centro mixto del CSIC y la Universidad Autónoma de Madrid. Enrique Gabandé-Rodríguez y Gonzalo Soto-Heredero figuran como primeros autores y han contribuido conjuntamente al desarrollo de la investigación.
La investigación ha reunido además especialistas e instituciones de Estados Unidos, Suiza, Italia y Alemania, junto con científicos del Centro Nacional de Biotecnología y del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares. El artículo publicado en Nature Aging recoge una amplia colaboración internacional en inmunología, envejecimiento, hematopoyesis y biología celular.
El proyecto ha contado con financiación, entre otros organismos, del Consejo Europeo de Investigación, el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades y la Comunidad de Madrid. La publicación científica fue recibida por la revista el 22 de mayo, aceptada el 29 de julio y apareció en línea el 26 de agosto de 2026.
A partir de ahora, una de las cuestiones será determinar hasta qué punto la acumulación de estos linfocitos T citotóxicos y el aumento de la señal CCL5-CCR5 reproducen en humanos el patrón identificado en ratones. Esa comprobación marcará la distancia entre un mecanismo biológico ya demostrado experimentalmente y una posible estrategia terapéutica que todavía permanece en fase de investigación.
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