El análisis de 87.266 secuencias de virus gripales recogidas en Europa entre 2009 y 2025 identifica una baja prevalencia de alteraciones asociadas al antiviral, pero constata una creciente variedad de sustituciones genéticas.
Investigadores de la Universidad de Valladolid, el Centro Nacional de la Gripe de Valladolid y la Universidad CEU San Pablo han analizado 87.266 secuencias de virus gripales notificadas en Europa entre 2009 y 2025 para estudiar la evolución de las mutaciones relacionadas con una menor sensibilidad a baloxavir. El trabajo, publicado en la revista científica Influenza and Other Respiratory Viruses, refuerza la necesidad de mantener una vigilancia continuada sobre la respuesta de la gripe a los antivirales disponibles.
El estudio ha localizado 149 secuencias, alrededor del 0,2 % del total, con alguna sustitución vinculada al medicamento. De ellas, 81, equivalentes al 0,09 %, contenían mutaciones que podrían reducir su eficacia. Los porcentajes muestran una circulación todavía limitada de estas alteraciones, aunque los investigadores han observado que su diversidad aumenta con el paso de las temporadas.
El estudio abarca dieciséis años de vigilancia europea
El equipo ha revisado secuencias recogidas desde la pandemia de gripe A de 2009 hasta 2025. Este amplio periodo permite estudiar cómo han evolucionado los cambios genéticos del virus antes y después de la incorporación de baloxavir al tratamiento de la enfermedad.
Alejandro Martín Toribio, investigador del área de Microbiología de la UVa y primer autor del estudio, explica que el propósito consistía en “conocer la evolución de la susceptibilidad del virus de la gripe al antiviral Baloxavir para conocer si existen cambios en la tendencia epidemiológica tras la aprobación de este fármaco para su uso general”.
La investigación se ha concentrado en la subunidad de la polimerasa ácida, conocida como proteína PA. Esta estructura forma parte de la maquinaria empleada por el virus para reproducirse dentro de las células y constituye la diana sobre la que actúa baloxavir.
El análisis genético permite localizar sustituciones de aminoácidos asociadas a cambios en la respuesta al medicamento y conocer su frecuencia entre los virus secuenciados. La presencia de estas alteraciones señala una posible reducción de susceptibilidad, aunque por sí sola no demuestra un fracaso terapéutico en pacientes concretos.
Baloxavir bloquea la multiplicación del virus
Baloxavir es uno de los antivirales disponibles para tratar la gripe. Su acción interfiere en una fase esencial de la replicación viral al inhibir una función de la proteína PA, lo que dificulta que el virus produzca nuevas copias dentro del organismo.
Los antivirales pueden reducir la intensidad y la duración de la enfermedad y prevenir determinadas complicaciones, especialmente cuando se administran de manera temprana. Su uso resulta relevante en personas con riesgo elevado, pacientes hospitalizados o cuadros clínicos graves.
La aparición de mutaciones en la zona sobre la que actúa el medicamento puede alterar la interacción entre el fármaco y el virus. Por esta razón, la vigilancia genética resulta fundamental para comprobar si las variantes circulantes conservan su sensibilidad o comienzan a mostrar señales de adaptación.
José María Eiros, catedrático de la Facultad de Medicina de la Universidad de Valladolid, subraya que “existe un repertorio limitado de antivirales disponibles para hacer frente a esta carga, lo que pone de relieve la importancia de detectar la existencia de resistencias a los medicamentos actuales”.
Los investigadores identifican 17 sustituciones diferentes
El trabajo ha caracterizado 17 sustituciones distintas situadas tanto dentro como fuera del lugar de unión de baloxavir. El número detectado en cada temporada osciló entre ninguna y quince, una evolución que muestra variaciones en la diversidad genética de los virus analizados.
Varias alteraciones, identificadas como E23K, E23R, K34R, A36V, I38F, I38L y E120D, comenzaron a observarse después de la autorización del antiviral en Europa. Esta coincidencia temporal permite seguir su comportamiento tras la introducción del medicamento, aunque no establece por sí misma una relación causal entre su utilización y la aparición de cada mutación.
Los virus gripales cambian de forma continua durante su replicación. Algunas modificaciones desaparecen rápidamente, mientras otras pueden mantenerse, extenderse o combinarse con nuevas alteraciones. La vigilancia durante varias temporadas permite distinguir los hallazgos aislados de las tendencias con mayor continuidad epidemiológica.
Algunos virus acumularon dos o tres mutaciones
Uno de los aspectos más relevantes del estudio es la detección de virus que presentaban dos o tres sustituciones al mismo tiempo. La coexistencia de varias alteraciones puede generar efectos diferentes a los producidos por cada mutación de manera independiente.
Iván Sanz señala que, aunque “la prevalencia de secuencias con sustituciones que alteran la susceptibilidad a Baloxavir es baja y se mantiene estable, el número de sustituciones circulantes aumenta con el tiempo”.
El investigador añade que esta evolución implica “la aparición de sustituciones de aminoácidos que no circularon antes y la concurrencia de sustituciones dobles y triples que podrían potenciar sus efectos individuales”.
La acumulación de cambios requiere estudios adicionales que determinen su repercusión sobre la eficacia real del medicamento. Los análisis genéticos identifican las variantes que deben vigilarse, mientras los ensayos de laboratorio pueden comprobar cómo responden ante distintas concentraciones del antiviral.
La baja prevalencia descarta una resistencia generalizada
Las 81 secuencias con mutaciones potencialmente capaces de reducir la eficacia de baloxavir representan el 0,09 % de las 87.266 analizadas. El resultado indica que estas alteraciones permanecieron en niveles muy reducidos durante el periodo estudiado.
El trabajo no describe una expansión generalizada de virus resistentes en Europa. Su principal advertencia se encuentra en el crecimiento del repertorio de sustituciones y en la aparición de combinaciones dobles o triples que no se habían observado durante las primeras temporadas.
La distinción resulta relevante desde el punto de vista sanitario. Una prevalencia baja permite mantener la utilidad del tratamiento, mientras la mayor diversidad genética obliga a reforzar los sistemas capaces de detectar rápidamente cualquier cambio de tendencia.
La gripe mantiene una elevada carga sanitaria mundial
La investigación parte de una estimación anual de 1.000 millones de casos de gripe en el mundo, entre tres y cinco millones de hospitalizaciones y hasta 650.000 fallecimientos. Estas cifras sitúan la conservación de tratamientos eficaces entre las prioridades de la vigilancia sanitaria.
La mayoría de las infecciones evoluciona de forma favorable, aunque la enfermedad puede causar complicaciones graves entre personas mayores, niños pequeños, embarazadas y pacientes con patologías crónicas o sistemas inmunitarios debilitados.
Los medicamentos antivirales complementan la prevención mediante la vacunación. Su disponibilidad ofrece una herramienta adicional para tratar infecciones graves, reducir complicaciones y responder ante brotes o temporadas con una elevada presión asistencial.
La secuenciación permite anticipar los cambios
La vigilancia virológica se apoya en la recogida de muestras y la secuenciación de los virus detectados durante cada temporada. Este procedimiento permite observar su evolución, identificar linajes, analizar mutaciones y conocer posibles cambios en la respuesta frente a vacunas o tratamientos.
Los datos genéticos pueden alertar sobre una variante minoritaria antes de que alcance una presencia significativa. También facilitan la comparación entre países y permiten determinar si una mutación aparece de manera aislada o se transmite de forma sostenida.
El Centro Nacional de la Gripe de Valladolid participa en esta vigilancia mediante el análisis de los virus circulantes y su contribución a las redes científicas nacionales e internacionales. La colaboración con la UVa y el CEU San Pablo ha permitido estudiar una serie europea que abarca desde la pandemia de 2009 hasta 2025.
Nuevos antivirales para ampliar las opciones terapéuticas
Los autores consideran necesario mantener una vigilancia activa sobre las sustituciones asociadas a baloxavir y avanzar en el desarrollo de nuevos tratamientos. La disponibilidad de fármacos con mecanismos de acción diferentes reduciría la dependencia de un repertorio limitado.
Una mayor variedad terapéutica permitiría adaptar la respuesta cuando aparezcan virus con menor sensibilidad a uno de los medicamentos. También ofrecería alternativas para pacientes con características clínicas distintas o infecciones que no evolucionan de la manera esperada.
El estudio establece una referencia sobre la circulación europea de mutaciones en la proteína PA durante dieciséis años. La incorporación de nuevas secuencias permitirá comprobar si las alteraciones detectadas continúan siendo minoritarias o adquieren una presencia creciente en próximas temporadas.
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